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2016年08月04日

ACE阻害薬とARBは何でも有効か?

『循環器ナーシング』2011年12月号<おさえておきたい循環器疾患の治療薬>より抜粋。
ACE阻害薬とARBの有効性について解説します。

 

Point

  • 高血圧を合併した腎障害ではACE阻害薬/ARBにより腎保護作用が得られる。
  • ACE阻害薬/ARBとβ遮断薬は急性心筋梗塞後の標準治療薬である。
  • 心不全治療の第一選択薬はACE阻害薬/ARB+β遮断薬である。
  • 基礎疾患によってACE阻害薬やARBの心房細動アップストリーム治療効果は変わる。
  • ACE阻害薬とARBの併用により副作用(低血圧失神や腎障害)が増加する。

針谷浩人
(藤田保健衛生大学 循環器内科 助教)

渡邉英一
(藤田保健衛生大学 循環器内科 准教授)

 

〈目次〉

 

はじめに

レニン・アンジオテンシン系は血圧脈拍電解質バランスなどを調節する重要なホルモン系です。アンジオテンシンは血液を介して全身を回りますが,さらにレニン・アンジオテンシン系は脳,心臓,血管,腎臓などの組織にも存在し,各々の臓器でも重要な働きをします。

アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬やアンジオテンシンⅡ受容体阻害薬(ARB)はレニン・アンジオテンシン系を阻害することによって血圧を下げる(降圧)だけでなく,臓器保護作用も有する薬剤として世界中で使用されています。

本コラムでは,ACE阻害薬とARBの臨床試験の結果(エビデンス)を踏まえて,他の降圧剤との違いや薬剤選択法を示します。さらに,心房細動やその他の不整脈に対する効果も紹介します。

 

ACE阻害薬とARBの薬理作用と副作用

ACE阻害薬は,アンジオテンシンⅠをアンジオテンシンⅡに変換する酵素であるACEを阻害することにより降圧効果を発揮します(図1)。

図1レニン・アンジオテンシン系

レニン・アンジオテンシン系

ACE:アンジオテンシン変換酵素,ARB:アンジオテンシンⅡ受容体阻害薬

また,ACE阻害薬にはブラジキニンの分解を不活性化する作用もあります。これによりブラジキニンが増加し,空咳や血管浮腫(重症例では上気道閉塞による死亡もある)などの副作用が生じます。

その一方で,ブラジキニンは血管内皮から一酸化窒素(NO)やプロスタサイクリンといった善玉因子を分泌させ,これにより血管平滑筋が拡張し,臓器のリモデリングを抑制します。

ARBはアンジオテンシンⅡがアンジオテンシン1型受容体に結合するのを選択的に阻害し,その結果アンジオテンシン2型受容体が相対的に活性化される結果,血管拡張や臓器保護作用を発揮するとされます。

ACE阻害薬の多くは腎排泄型であり,ARBは肝排泄型です。このため一般に,腎機能の低下した症例ではARBがよく,また,肝機能が低下している症例ではACE阻害薬は副作用が出にくいと考えられます。

欧米では,ACE阻害薬のほうがARBより数多く使用されていますが,日本ではその反対で,ARBのほうがACE阻害薬より多用されます。その理由のひとつに空咳があります。

空咳はACE阻害薬使用者の1%~10%にみられるとされ,ARBより明らかに高率です(0.1~5%)。しかし,ARBに比べてACE阻害薬のエビデンスの数は大変多く,効果は立証されています。

このためACE阻害薬を最初に使用し,もし空咳が出現した場合は,服用を就寝前に変更するように指導し,それでも飲めない場合にはARBへ変更するのがよいと思います。

ACE阻害薬とARBの薬剤の一部を示します(表1表2)。

代表的なアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬

代表例なアンジオテンシンⅡ受容体阻害薬(ARB)

 

基礎疾患別のACE阻害薬/ARBの効果

日本高血圧学会が発表した高血圧治療ガイドラインのなかには,合併症からみた降圧薬の使い分けが示されています(表3)。これ以降は,表3をみながら読んでください。

主要高血圧の積極的適応(文献1)

 

高血圧・糖尿病

高血圧の治療には,ACE阻害薬/ARBに加えてカルシウム拮抗薬もよく使われます。

そこでARBとカルシウム拮抗薬(アムロジピンなど)の降圧度を比較する試験がなされました。いずれもカルシウム拮抗薬のほうが降圧作用に優れていました。しかし,この試験のなかでARBを使用した患者群では糖尿病の新規の発症が少ないことがわかりました。

図2図3に各薬剤のインタビューフォームに掲載された降圧度の比較図を示します。

図2降圧薬の収縮期血圧の降下作用

降圧薬の収縮期血圧の降下作用

各薬剤メーカーのインタビューフォームに掲載された降圧度。治療前の血圧コントロールの状況などが統一されていないので,実際の臨床の場で得られる降圧の程度とは異なる。

図3降圧薬の拡張期血圧の降下作用

降圧薬の拡張期血圧の降下作用

 

β遮断薬も高血圧の第一選択薬です。

最近は心不全症例に少量のβ遮断薬を投与する機会が多いのですが,実は,β遮断薬は若~中年例,頻脈の傾向を示す例,およびストレスの高い高血圧の症例に有効です。しかし,高齢の高血圧の患者はレニンが低い人が多いので,β遮断薬では血圧の下がる人が少ないようです。

さらに,高齢者はβ遮断薬を使用しにくい病態(呼吸器疾患や徐脈など)を伴うことが多いので,その場合はACE阻害薬/ARBやカルシウム拮抗薬を使用します。

左室肥大は,高血圧の持続に伴って発現してくる「心臓リモデリング」現象のひとつです(図4)。

図4心臓リモデリング

心臓リモデリング

正常な心臓に比べて,心室壁の厚さが増したり,内腔が拡大してくることを心臓リモデリングと呼ぶ。肥大型心筋症では左室壁の厚さが著しく増している。高血圧が長期間持続すると,左室壁の厚さが増してくる。拡張型心筋症では左室壁の厚さが薄くなり,また,内腔が拡大してくる。同様に左心房の内腔も拡大している。広範囲心筋梗塞でも徐々に内腔が拡大してくる。

左室肥大は拡張不全タイプの心不全の誘因となるだけでなく,上室性および心室性不整脈の発生と密接な関連があります。カルシウム拮抗薬やACE阻害薬/ARBは左室肥大の予防や退縮に有用です。

 

腎障害

慢性腎臓病(CKD)は,心血管疾患(心筋梗塞や脳卒中)などの合併症と深い関連があります。このため高血圧や糖尿病を有する症例では,腎障害の進展を遅らせるため厳格な降圧と早期からのACE阻害薬/ARBの投与が必要です。

ACE阻害薬とARBは,体血圧を下げることにより腎臓に流れる動脈圧(腎灌流圧)を低下させるだけでなく,輸入細動脈よりも輸出細動脈を拡張することで糸球体高血圧を是正します。さらに,糸球体の透過性を改善して蛋白尿を減少させます。これらの作用により,ACE阻害薬/ARBは腎不全への進展を遅らせる効果があります。

アンジオテンシンⅡは,組織が損傷を受けたときなどに増殖・修復させる機能を促進する働きを持つ「成長因子」のひとつであるトランスフォーミング成長因子βや血小板由来増殖因子などの産生を刺激することにより,腎糸球体のメサンギウム細胞の過剰増殖や糸球体の硬化をもたらすといわれており,ACE阻害薬やARBはこれらの作用を抑制します。

また,高血圧を合併した微量アルブミン尿(蛋白尿の一種で腎障害のマーカー)を認める2型糖尿病患者において,ARBにより有意な尿中アルブミン減少効果が認められることから,糖尿病早期からのARB投薬が勧められます。しかし,もともと微量アルブミン尿のない高血圧では,ARBが腎障害の発生を予防するかどうかは証明されていません。

CKD患者では厳格な降圧(130/80mmHg未満〔尿蛋白陽性の場合は125/75mmHg未満を目標にする〕)が必要ですが,このためには利尿薬,カルシウム拮抗薬やβ遮断薬などの併用を必要とします。

β遮断薬のなかでもカルベジロールは,2型糖尿病合併高血圧患者においてACE阻害薬/ARBに併用した場合に微量アルブミン尿の抑制効果を示しました。

 

虚血性心疾患に対するACE阻害薬とARBの効果

高血圧を伴う狭心症では,β遮断薬とカルシウム拮抗薬が第一選択薬です。頻脈の傾向にある労作性狭心症はβ遮断薬や非ジヒドロピリジン系のカルシウム拮抗薬が著効します。

しかし,β遮断薬は冠攣縮性狭心症(動脈硬化に伴う狭窄はないが,ストレスなどで一過性に冠動脈が痙攣して細くなることによって発症する)を悪化させることがあるので投与を避けます。

虚血性心疾患の発症を予防するためには厳格な血圧コントロールが必要です。大規模臨床試験のメタ解析の結果,ACE阻害薬は冠動脈疾患の発症リスクを9%減らしましたが,ARBにはそのような効果はありませんでした。ACE阻害薬はARBと同系統の薬剤とされていますが,臨床的な効果には違いがあります。

ACE阻害薬/ARBは急性心筋梗塞後の心臓リモデリングの予防に有効です。とくに急性心筋梗塞のなかでも,左室機能が低下した症例(左室駆出率40%未満),広範囲の梗塞に陥った症例,または心不全を合併した例では,できる限り早期(24時間以内)に投与します。

ACE阻害薬とARBによる心筋梗塞発症後のリモデリングとその後の死亡の予防効果を比較した大規模臨床試験では,ARBにはACE阻害薬を超える予後改善効果はありませんでした。

β遮断薬は急性心筋梗塞の再発予防(二次予防)にも有効です。近年のように,心筋梗塞患者の多くが再灌流療法を受けるようになるとβ遮断薬の効果は少ないかもしれません。しかしβ遮断薬には,心筋酸素需要の抑制による心筋虚血軽減作用,心リモデリングの抑制作用,心不全の抑制および改善作用,突然死の抑制作用があり,これらが総合的に効果を発揮すると考えられます。

現在は,ACE阻害薬またはARBとβ遮断薬は急性心筋梗塞後の標準治療薬です。

 

心不全に対するACE阻害薬とARBの効果

心不全では,交感神経やレニン・アンジオテンシン系など神経体液性因子の活性化により,血中や組織中のアンジオテンシンⅡ濃度は上昇します。これらは急性期においては血管を収縮させ,低下した心拍出量を代償する役割を果たしますが,慢性期にはこのような恒常的な神経体液因子の活性状態が血管や心筋に対して細胞増殖や肥大などのリモデリングを進展させ,最終的には破綻へと導きます。

以上より,ACE阻害薬またはARBは心不全の慢性管理には必須の薬剤です(図5)。

図5心不全の重症度と重症度に応じた治療

心不全の重症度と重症度に応じた治療

ACE阻害薬はNYHAⅠ度の心不全から,またARBはNYHAⅡ度の心不全から投与を開始することが勧められている。

NYHA Ⅳ度の重症心不全におけるACE阻害薬の有効性は数々の臨床試験で検証されました。その後,軽症/中等症心不全を対象とした試験でもACE阻害薬の予後改善効果が認められました。

従来,心不全といえば左室機能が低下したものがほとんどでしたが,最近は左室機能の保たれた心不全(左室駆出率40%以上)も増えてきました。この原因は不明ですが,おそらくは,長い高血圧歴を持つ症例が増えたことや,高齢化が進んで心臓自体に加齢現象が及んでいることなどが考えられます。

このような左室機能の保たれた心不全においては,残念ながらACE阻害薬/ARBで生命予後は改善しません。

β遮断薬は心収縮能を落とす作用があるため心不全には禁忌とされていました。しかし,少量のβ遮断薬から投与をはじめて,徐々に増量していくことにより心不全の予後は改善します。

β遮断薬は導入期に心不全を増悪させる危険があるので注意深く観察する必要がありますが,早期に導入すれば突然死を減らすことができます。

 

不整脈に対するACE阻害薬とARBの効果

不整脈の発生には,心血管系の器質的な障害やレニン・アンジオテンシン系を含む神経体液因子が影響します(図6)。

図6不整脈の発生因子

不整脈の発生因子

遺伝的要因やさまざな基礎疾患(遺伝的修飾因子)および環境ストレスは不整脈発生の素因とされる。また,神経体液性因子は不整脈基質の成立や進展を促進して心臓リモデリングを引き起こす。アップストリーム治療のターゲットはこれらの神経体液性因子と考えられている。

これらの因子が不整脈発生の上流に位置し,これに対する治療介入が不整脈の発生予防や予後改善につながると考えられてきました。これをアップストリーム(上流)治療と呼びます。近年,人口の高齢化にしたがって増加している心房細動に対して,アップストリーム治療の効果が検討されました。

ACE阻害薬やARBによる心房細動の予防効果を検討したメタ解析では,ACE阻害薬やARBにより心房細動の発生は約30%減少するとされました。しかし,この結果を基礎疾患別に検討すると,ACE阻害薬やARBの効果は心不全や心筋梗塞後の症例に限られており,高血圧の症例では心房細動の発生を抑える効果はありませんでした。

ついで,前向き無作為試験(ランダム化)試験が施行されました(図7)。

図7レニン・アンジオテンシン系阻害薬によるアップストリーム治療ランダム化試験(文献23より引用改変)

レニン・アンジオテンシン系阻害薬によるアップストリーム治療ランダム化試験(文献2・3より引用改変)

A:GISSI-AF研究:心房細動をプラセボ群とARB(バルサルタン)群に振り分け,心房細動再発までの時間を評価したが,両群間に有意差はなかった。
B:J-RHYTHMⅡ試験:高血圧を合併する発作性心房細動患者をARB(カンデサルタン)群とCCB(アムロジピン)群に分けて心房細動の出た日数を数えた。伝送心電図を貸し与えて毎日記録した。全心房細動(無症候性と症候性の心房細動の合算)は,両群とも経過とともに減少傾向にあり,その日数には有意差はなかった。症候性心房細動にもARB群とCCB群で有意差は認めなかった。
ARB:アンジオテンシン受容体阻害薬,CCB:カルシウム拮抗薬

 

心房細動をプラセボ群とARB(バルサルタン)群に振り分け,心房細動再発までの時間を評価したイタリアの試験では(2),両群間に有意差はありませんでした。

日本で行われたJ-RHYTHMⅡ試験(3)では,高血圧を合併した発作性心房細動をカルシウム拮抗薬(アムロジピン)とARB(バルサルタン)群に分けて1年間の心房細動発作頻度を調査しましたが,やはり両群間に有意差はありませんでした。

2010年に発表されたヨーロッパ心臓病ガイドラインには(4),心房細動に対するACE阻害薬やARBのアップストリーム治療について表4のように示されています。

ESCガイドライン心房細動アップストリーム治療(文献4)

動物実験ではレニン・アンジオテンシン系阻害薬の抗心房細動効果が実証されましたが,ヒトの場合は基礎疾患によってACE阻害薬やARBの心房細動予防効果が変わることを理解しておかなければなりません。

突然死は,症状が出現してから24時間以内に死亡するものを指します。突然死の多くは,心室頻拍や心室細動といった心室性不整脈が原因であることが多いとされます。

慢性心不全患者に対する解析では,ACE阻害薬は突然死の減少効果は認められませんでしたが,ARBには突然死減少効果があるとされます。また,β遮断薬は慢性心不全において総死亡だけでなく,突然死の有意な抑制効果があります。

 

ACE阻害薬とARBの併用

ACE阻害薬とARBの併用効果を検討した試験があります。これは,両剤を併用してレニン・アンジオテンシン系を強く阻害すると単剤よりも好ましい臨床効果が得られると期待されたために行われました。

その結果,心不全患者ではACE阻害薬とARBの併用によって心不全の入院が抑制されましたが,併用により副作用(低血圧,失神や腎障害)も増加しました。

このため,基本的には心不全患者を除きACE阻害薬とARBの併用は推奨されません。

 

 


[引用・参考文献]


[Profile]
針谷浩人(はりがや ひろと)
藤田保健衛生大学 循環器内科 助教
2002年 藤田保健衛生大学医学部卒業。2007年より現職。

渡邉英一(わたなべ えいいち)
藤田保健衛生大学 循環器内科 准教授
1987年 山形大学医学部卒業。2009年より現職。

 

*略歴は掲載時のものです。


本記事は株式会社医学出版の提供により掲載しています。/著作権所有 (C) 2011 医学出版
[出典]循環器ナーシング 2011年12月号

循環器ナーシング 2011年12月号

P.392~「ACE阻害薬とARBは何でも有効か?」

著作権について

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