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2016年01月11日

後天的な免疫の防御機能|身体を守る免疫系のはたらき(3)

ナースのための解剖生理の解説書『身体のしくみとはたらき―楽しく学ぶ解剖生理』より
今回は、身体を守る免疫系のはたらきから解剖生理を理解するお話の3回目です。

〈前回の内容〉

先天的な免疫の防御機能|身体を守る免疫系のはたらき(2)

前回は、2種類ある免疫のうち、先天的な免疫の防御機能である非特異的防御機構について学びました。

今回は、2種類ある免疫のうち、後天的な免疫の防御機能である特異的防御機構について解説します。

 

増田敦子
了徳寺大学医学教育センター教授

 

〈目次〉

 

特異的防御機構には、大きく分けると次の2種類に分けることができます(図1)。

図1液性免疫と細胞性免疫

液性免疫と細胞性免疫

 

【1】液性免疫(humoral immunity)
体液中に溶けている分子によるもの。主に血液の液体成分にある血漿蛋白質のうち、γグロブリン分画に存在する抗体(antidoby)による。

【2】細胞性免疫(cellular or cell-mediated immunity)
リンパ球という細胞そのもののはたらきによる。

2つの免疫に関与するリンパ球

リンパ球には、液性免疫に関与する細胞、すなわち抗体を産生するB細胞(Bリンパ球)と細胞性免疫に関与するT細胞(Tリンパ球)の2つがあります。

免疫系の細胞にはたくさんの種類がありますが、元をたどると1種類の幹細胞から生まれています。骨髄でつくられたばかりの未熟なリンパ球がB細胞になる(分化する)か、T細胞になる(分化する)かは、生体内のどこで成熟するかによって決まります(図2)。

ここでいう成熟とは、特異的な抗原を認識して結合する能力(結合力)を獲得することです。

図2リンパ球の分化・成熟と役割

リンパ球の分化・成熟と役割

 

memoリンパ球系の細胞は2兆個

ヒトの身体の細胞の総数は、約60兆個。そのうち脳の細胞は約1,000億個、肝臓の細胞は2,500億個といわれています。

これに対し、免疫を担うリンパ球系の細胞は約2兆個で、その70%がT細胞、残りの30%がB細胞とその他の細胞です。リンパ球系細胞全体の重さは約1キロにもなるといわれています。

 

T細胞が成熟するまで

骨髄で生まれたリンパ球の一部は、胸腺(thymus)に入っていきます。胸腺とは、文字通り胸の真ん中にある白っぽいプヨプヨした臓器です。若い頃は心臓の前にあり、10歳代前半で最大になり、約35gに達するといわれます。しかし、性成熟後は小さくなり、高齢者になるとかすかに痕跡を残すまでに小さくなってしまいます。

謎に包まれていた胸腺のはたらきが明らかになってきたのは、1900年代半ばごろからです。マウスの胸腺を取ると伝染病にかかりやすくなったり、マウスにヒツジの赤血球を注射しても抗体ができないなどの結果から、胸腺が免疫反応を起こすために必須の臓器であることがわかってきたのです。

同時に、胸腺がリンパ球の学校であることもわかってきました。骨髄で生まれた未熟なリンパ球は、その後胸腺に移動し、そこで教育され、胸腺から卒業して出ていきます。この成熟した細胞は、Thymus(胸腺)の頭文字を取ってTリンパ球と呼ばれるようになりました。

胸腺に定着したリンパ球の細胞は急速に分裂し増殖を始めます。しかし、そこに定着したすべてのT細胞がそのままTリンパ球となって活躍するわけではありません。

未熟なリンパ球はまず、胸腺で「自己」と「非自己」を見分けるアンテナを獲得します。T細胞抗原レセプターと呼ばれる分子を細胞の表面に備えるのです。しかし、その中のほとんどは、「自己」と「非自己」を正確に区別することができずに脱落していきます。脱落した細胞はアポトーシスと呼ばれる周囲に害のない形で死を迎え、排除されます。

こうした選別を経て、実際に防衛部隊として配備されるのは胸腺に定着した細胞全体の5%以下といわれています。つまり、実際にTリンパ球として身体を守っているのは、厳しい胸腺での訓練を突破したエリート中のエリートということになります。

胸腺を卒業したT細胞にはそれぞれ役割が与えられます。その種類は主に、ヘルパーT細胞とキラー(細胞傷害性)T細胞です。それらの役割については、後に詳しく説明します。

さらに、ごく一部のT細胞はメモリーT細胞として抗原情報を記憶したまま長期にわたり分裂せず、休止状態を維持し、同じ抗原が再度侵入した際の免疫反応に備えています。

 

memo胸腺の由来

大昔、胸腺は謎に包まれた臓器でした。ギリシャ人は若い動物を神の犠牲に捧げていたので、早くから胸腺の存在は知っていましたが、彼に伴い消失していくことから、それを魂の座と考えていたようです。食べると香りがよく、香草タイムの香りに似ていることから、チムス(thymus)と呼ばれました。

 

B細胞が成熟するまで

B細胞が成熟するのは、ニワトリでは消化器官であるファブリキウス嚢(bursa of Fabricius)、哺乳類では骨髄(Bone marrow)です。骨髄説には疑問を唱える声もありますが、いずれにせよ、B細胞のBは、その細胞が初めて発見されたファブリキウス嚢の頭文字をとって名づけられ、骨髄の頭文字にも一致しています。

 

memoファブリキウス嚢

鳥の場合、ヒヨコのうちにファブリキウス嚢を除去すると、抗体産生が低下することが示されています。

 

B細胞は、液性免疫に関与しています。抗原が侵入すると、B細胞は、抗原とヘルパーT細胞の刺激により形質細胞に分化し、その抗原に特異的な抗体を産生します。形質細胞に分化しなかったB細胞は記憶細胞(メモリー細胞)となり、次に同じ抗原が侵入してきた時にすばやく反応できるよう、待機します。

 

抗体とは

抗体と抗原は鍵と鍵穴の関係

「自己」と「非自己」を区別し、「非自己」を攻撃・殺傷・排除することとは、どういう現象を指すのでしょうか。

生体を脅かす非自己は、細菌、カビ、ウイルス、微生物、原虫(単細胞生物)、寄生虫、植物細胞(花粉)、異種の動物、化学物質など、無限に存在しています。生体はこうした異物に対して、1つには「抗体」をつくることによって対抗しています(図3)。

図3免疫ができるということ

免疫ができるということ

 

抗体とは文字通り、あるものに「対抗する物質」という意味で、身体の中に侵入した異物に結合する性質をもった蛋白質のことです。これに対し、細菌やカビなど、その抗体をつくらせるきっかけとなる異物を「抗原」と呼んでいます。

抗原と抗体は鍵と鍵穴にもたとえられます。鍵と鍵穴はピッタリ合わなければ機能を果たしません。したがって抗体は、いつも、ある抗原にピッタリ合うようにつくられます。このピッタリ合うことを「特異性」と呼んでいます。

抗原は1,000万種類以上とも1億種類以上ともいわれていますので、抗体も同じ数だけあると考えてよいでしょう。

 

COLUMN免疫学的な記憶と特異性

ハシカ(麻疹)にかかったときの免疫反応を考えてみましょう。麻疹ウイルスが体内に入るとB細胞はヘルパーT細胞のヘルプで形質細胞に変身し、ウイルスを排除するためにまず抗体としてIgMをつくります。IgMは寿命が短く、量も少ないのですべてのウイルスが退治されずにいると、残りのウイルスが増殖し始めます。すると今度はIgGをつくります。これはIgMよりは寿命が長く、また大量なのでウイルスを除去してくれます。このようにしてハシカは治り、同時に一部のB細胞は記憶細胞として長期にわたって生存し、麻疹ウイルスの抗原性を保持して次の抗原侵入に備えることができます。これを免疫学的に「記憶をもつ」ということです。

翌年に再びハシカが流行して麻疹ウイルスが体内に侵入しても、記憶細胞が即座に大量のIgG抗体をつくり、ウイルスを排除してくれるのでハシカを発病しなくてすみます。これが一度ハシカに感染すれば、一生かからないというしくみです。

この抗体はあくまでも麻疹ウイルスに対してだけであり、風疹ウイルスに対しては無力ですから、おたふくかぜが流行し、抗体をもっていなければかかってしまうこともあります。これを「抗原特異的である」といいます。

 

抗体の基本構造

抗体は、血漿蛋白質のうちγグロブリンに相当します。免疫に関係するので免疫グロブリン(immunogloblin;Ig)と呼ばれています。IgG、IgM、IgA、IgE、IgDの5つのクラスに分けられています。その基本構造は2本の重鎖(heavy chains:H鎖)と2本の軽鎖(light chains:L鎖)からできていて、H鎖とL鎖およびH鎖とH鎖の間はジスルフィド結合(S-S結合)で結ばれています。4本の鎖が結合すると、抗体はまったく対称的な構造からなり、全体としてT字型あるいはY字型となります(図4)。

図4ヒト免疫グロブリンの基本構造

ヒト免疫グロブリンの基本構造

 

抗体分子はFab(antigen-binding fragment)領域とFc(crystallizable fragment)領域に分けられます。また、一方の端には抗体分子ごとに非常に異なる可変部(variable region:V領域)があり、他方にはほとんど同一の構造をもつ不変部(constant region:C領域)が存在します。

H鎖とL鎖の可変部が抗原結合部位(antigen− binding site)となり、その形は、どの抗原に対応するかで大きく異なります。すなわち1つの抗体には抗原と結合する部位が2カ所あり、抗体の不変部は鍵の取っ手の部位と考えられます。ここはどの鍵でも機能は同じで、そこを持って鍵を回せば抗原と抗体がピッタリ結合することになります。

 

COLUMN免疫グロブリンの種類(図5

図5免疫グロブリンの種類

免疫グロブリンの種類

 

IgG

分子量は約16万。正常人では血清中の濃度は約1,200mg/dLです。胎盤通過性がありますが、約3~6カ月で消失します。IgG抗体は一般にIgMより遅れて出現します。

 

IgM

分子量は約100万。正常人の免疫グロブリンの10%を占めています。感染症の初期に血中に出現する抗体で、通常は5量体(pentamer)の形で存在しています。それぞれのFc部分はJ鎖(joining chain:J chain)により結合されています。IgM分子には多くの抗原結合部があるので、IgGと比較して、赤血球凝集能、細菌凝集能、溶血能、殺菌能などは高くなります。

 

これに属する抗体として、同種赤血球凝集素、慣例凝集素、異種好性抗体、リウマチ因子などがあります。IgMは、抗原刺激後、IgGより早い時期(3日前後)より出現しますが、短期間で下降していきます。個体発生的にも初期に産生されます。

 

IgA

血清IgAと分泌型IgAの2つがあります。血清IgAは全体のIgAの10~20%で、血清IgAの分子量は約17万です。一方、分泌型IgAは外分泌液中(唾液、涙、気管支分泌液、汁、前立腺液、腟分泌液、腸管分泌液)に含まれており、それぞれの局所粘膜における防御機能を担っています。分泌型IgAは2量体の形で存在し、分子量は39万です。

分泌型IgAには分泌成分(secretory component:SC)とJ鎖が結合しています。SCは分子量が75,000の糖蛋白質で、分泌型IgAのFc部分に結合しています。SCは粘膜上皮細胞で産生され、J鎖は分子量約15,000の糖蛋白質で、粘膜下組織の形質細胞で産生されます。

 

IgE

分子量は約19万です。IgEは気道、消化管粘膜、リンパ節などの局所でつくられます。全血清中の免疫グロブリンの0.004%にすぎません。

Ⅰ型アレルギーを起こすレアギン抗体であり、組織中の肥満細胞や末梢血中の好塩基球と結合し、細胞表面上でアレルゲンと反応して即時型アレルギーを起こします。IgEの血中濃度は0.03mg/dLです。一般にIgEは補体を結合しないといわれます。

 

IgD

分子量は約19万で、全血清中の免疫グロブリンの0.2%です。末梢血中のリンパ球の膜表面に存在するが、正確な生物学的機能についてはよくわかっていません。

 

抗体のはたらき

抗体にはさまざまなはたらきがありますが、異物を破壊することはできません。抗体は鍵と鍵穴の関係のように、ぴったり合う抗原を認識し結合するはたらきと、免疫を担う細胞を活性化し抗原を排除するはたらきがあります(図5)。

抗体は抗原の周囲を取り囲むことで、毒になる部分を覆い隠してしまいウイルスが細胞に感染できなくしたり毒素を中和したります。これを中和といいます。また抗原同士をくっつけてしまいます。これを凝集といいます。抗原と抗体が結合した複合体(抗原抗体複合体)は大きいので不溶性となり析出してきます。これを沈降といいます。いずれにしても、動き回る抗原より凝集したり沈降した抗原のほうが食細胞は食べやすくなります。これはだのご飯よりふりかけをかけたご飯の方が美味しそうで食欲をそそるのと同じです。この作用を、抗体がこのふりかけのように味付けをしているように見えるので、味付けという意味をもつオプソニン作用といいます。そうでなくても、抗原に抗体が結合していると食細胞の目に付きやすくはなるとは思います。

また、肥満細胞に結合したIgEと抗原が結合すると肥満細胞からヒスタミンなどが放出されて炎症反応が引き起こされます。

抗体が抗原に結合すると、補体が次々と将棋倒しのように活性化され細胞膜に円陣を組んで居座ることで細胞膜に穴を開けてしまいます。これで細胞の中身を流出させることで破壊します。

 

細胞性免疫

体内に侵入した病原微生物は、食細胞のマクロファージによって貪食されます。マクロファージはそれを細胞内で処理し、抗原の一部を細胞表面に提示します。その抗原に対する受容体をもっているヘルパーT細胞はその刺激を受け、キラーT細胞を活性化します(図6)。

図6マクロファージの抗原提示とヘルパーT細胞の役割

マクロファージの抗原提示とヘルパーT細胞の役割

 

キラーT細胞は、パーフォリンという物質を放出し、病原微生物の細胞膜に穴を開けます。そして、この穴を通してグランザイムという酵素を注入し、細胞を死滅させます(図7)。

図7キラーT細胞による標的細胞の破壊

キラーT細胞による標的細胞の破壊

 

免疫反応の概要と流れ

では、これらを総合して免疫反応の概要の流れを追ってみていくことにしましょう。免疫反応の流れは、縦の命令系統がはっきりしているので、よく軍隊にたとえられます。

生体表面のバリアを打破して侵入してきた異物に攻撃を仕掛けるのは、好中球とマクロファージです。軍でいえば歩兵隊にあたります。

好中球は異物を食べて限界に達すると自滅していきます。好中球だけで敵に太刀打ちできないと、次にマクロファージが前線に出てきます。実は、マクロファージの食作用は好中球よりも劣っています。しかし、マクロファージは好中球にはない重要な役割をもっているのです。

マクロファージは敵をその触手でとらえ食べて細かくした後、その細胞表面に更なる応援を頼む旗を立てます。これが抗原提示です。さらなる免疫機能がはたらくためには、この旗がとても重要なのです。

マクロファージが立てた旗を見て、次に免疫細胞のエリート軍団であるT細胞が応援に駆けつけます。最初に応援に駆けつけるのはヘルパーT細胞で、ヘルパーT細胞はそのマクロファージと結合し、ある作戦指令書(サイトカインと総称される情報伝達蛋白質)を他のT細胞やB細胞、マクロファージに伝達します。

 

memoサイトカイン・伝達物質

かつては「リンフォカイン(主として免疫の制御を行いリンパ球によって産生される抗体以外の活性物質)」、「モノカイン(単球の産生する活性物質)」、「インターロイキン(白血球間の情報伝達に関与する活性物質)」と呼ばれていたものを、最近はサイトカインと総称しています。インターフェロン−ガンマ(ヘルパーT細胞より放出)やインターロイキンといいた物質がこれに含まれます。

インターフェロン−ガンマはマクロファージの食作用を増強し、さらに免疫細胞の抗原認識(敵が来たことを認識すること)や攻撃をより効果的はものにする作用をもっています。

 

マクロファージが応援の旗を立てない限り、T細胞は動けないし、ヘルパーT細胞の指令がないと、さらに強力な応援団であるキラーT細胞も動けません。ヘルパーT細胞は、攻撃の作戦参謀ともいえるでしょう。

さて、ヘルパーT細胞の作戦指令(伝達物質)を受けてはじめて、免疫防衛軍の中で最強軍団のキラーT細胞が動き出します。それに加えて、その他多くのマクロファージも次々に戦場に集まってきます。

キラーT細胞が敵を攻撃すると同時に、ヘルパーT細胞の指令を受けたB細胞のうち、敵に対して最も効果的な武器を生産するB細胞(=抗体をもつB細胞)が選出されます。作戦指令を受けたB細胞は「抗体」という武器を生産すると同時に分裂を始め、武器(抗体)を大量に生産できる形質細胞に分化し、どんどん抗体を生産していきます。

しかし、実際にはこの抗体という武器だけでは敵を死滅させることはできません。B細胞がつくるミサイルには起爆剤がないので命中しても死にません。そして、その起爆剤にあたるのが、「補体」と呼ばれる蛋白質です。

補体は、抗体というミサイルに爆薬を仕掛け、導火線のようにさまざまな反応を繰り返し、最終的に敵の細胞膜に穴をあけ、死滅させるはたらきをもっています。ほかにも、反応途中でほかの白血球を呼び寄せたり、マクロファージが食べやすいように自ら「取っ手」役になったりと、重要な脇役を演じています。

このような一連の動きにはすべて、免疫防衛軍の間で交わされるさまざまな作戦指令(情報伝達物質)が仲介しています。免疫反応が軍の動きにたとえられるのは、この指令系統によるものです。

さて、戦いには、引き際の決断も重要です。その引き際を決断する冷静な免疫細胞がレギュラトリーT細胞です。この細胞は自分は前線から身を引き、免疫防衛軍の攻撃のしすぎ(抗体の生産状況)を常に監視し、防衛軍全体の動きを抑制するはたらきをしています。

仮に、このレギュラトリーT細胞が抑制しないと、いわゆるアレルギー反応を起こしてしまったり、自分の陣地(正常な細胞)まで破壊してしまうということにもなりかねません。戦いの終焉を見極め、兵を撤退させる決断を下すのは、実際の戦場と同様に、とても重要な役割といえるでしょう。

 

〈次回〉

がん細胞と免疫・胎児と免疫|身体を守る免疫系のはたらき(4)


本記事は株式会社サイオ出版の提供により掲載しています。

[出典] 『身体のしくみとはたらき』 (編著)増田敦子/2015年3月刊行/ サイオ出版

参考文献

著作権について

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