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2015年11月20日

透析患者における薬物動態

『透析スタッフ』2015年1月号<透析患者さんが薬と上手に付き合うために>より抜粋。
透析患者における薬物動態について解説します。

 

Point

  • 薬物の吸収は一般的に変わらないとされますが,フロセミドなど注意の必要な薬物もあります。
  • フェニトインなど蛋白結合率が変化する薬物の血中濃度を測定するときには注意が必要です。
  • 腎臓以外への薬物の排泄は一般的に変わらないとされますが,メトクロプラミドなど注意の必要な薬物もあります。
  • ジソピラミドなど代謝物に活性がある薬物では,思いがけない副作用が出現することがあります。
  • 薬物の透析からの除去性には,薬物の分子量,蛋白結合率,分布容積などが関係します。

浦田元樹
(大野記念病院 薬剤部)

 

〈目次〉

 

はじめに

薬物動態は,一般的に「吸収」,「分布」,「代謝」,「排泄」の各過程によって構成されます。ある因子が薬物動態に及ぼす影響を考える場合,これらの過程について個別に考える必要があります。

透析患者では腎臓の機能が著しく低下もしくは廃絶しているため,腎臓から排泄される薬物において「排泄」過程が最も影響を受けることは容易に想像できると思います。

しかしながら,「吸収」,「分布」,「代謝」の過程においても,透析患者ではさまざまな影響を受けることが報告されています。

本コラムでは,「吸収」,「分布」,「代謝」,「排泄」の各過程について,順を追って透析患者で受ける影響を薬物の例を具体的に挙げながら紹介したいと思います。

また,腎臓の排泄機能を肩代わりする血液透析により除去されやすい薬物,除去されにくい薬物があります。そのような薬物の血液透析における除去性(透析性)についても紹介したいと思います。

 

吸収における影響

腎不全患者の薬物のバイオアベイラビリティ,つまり消化管における吸収および初回通過効果がどのように変化するかについては多く報告されていませんが,一般的に薬物のバイオアベイラビリティは腎機能正常者と腎不全患者の間に大きな差がないとされます。

腎不全患者で影響を受けることが報告されている薬物のひとつとしてフロセミド(ラシックス)があります。フロセミド(ラシックス)では,浮腫の著しい患者においては消化管にも浮腫が及ぶため吸収が約半分に低下するとされます。そのため,浮腫の著しい患者には安定した薬理効果を得るために内服薬より注射薬の適応を考慮します。

一方,プロプラノロール(インデラル)などでは,腎不全時では消化管および肝臓での初回通過効果の低下により,バイオアベイラビリティが上昇することが報告されています(1)

このように報告されている例もバイオアベイラビリティの低下もしくは上昇と一定の見解を得ていませんし,その機序についても不明な点が多くあります。  

また,尿毒症では蓄積した尿素が胃内で分解され,胃内アンモニア濃度が上昇して塩酸を中和するため胃内のpHが上昇し,酸性下で吸収される薬物の吸収が障害される可能性もあります。

この意味では透析患者はファモチジン(ガスター)などのH2受容体拮抗薬,ランソプラゾール(タケプロン)などのプロトンポンプ阻害薬などの胃酸を強く抑制する薬を服用している患者が多いため注意が必要となります。

さらに,透析患者の原疾患として多い糖尿病患者では自律神経系の変化により胃の動きが鈍くなり,胃内の通過速度が遅くなるため薬物の吸収が遅れることなどが発生します。  

以上のように透析患者を含む腎不全患者では「吸収」過程において影響を受ける可能性はありますが,もともと「吸収」過程は食事などさまざまな影響により変化しやすいため腎不全が及ぼす影響は臨床的にはあまり問題にならないと思われます。

 

分布における影響

蛋白結合率の変化(表1

表1腎不全患者における蛋白結合率の変化(文献3)より作成)

腎不全患者における蛋白結合率の変化

 

透析患者においてアルブミンと結合する酸性薬物では蛋白結合率が低下しやすくなります。これは透析患者で頻繁に経験する低アルブミン血症が主な原因ですが,その他にも尿毒症物質による競合やアルブミンの結合部位が構造変化していることが考えられています。

では,蛋白結合率の低下が臨床的にもたらす意味はどこにあるのでしょう。蛋白と結合していない薬物(遊離型薬物)は組織に分布したり,代謝や排泄をされたりするため,効果や副作用に関係する遊離型薬物の血中濃度はほとんど変化しません。よって,薬の効果が強く出ることもありませんし,それにより薬の量を減らす必要もありません。

ただし,蛋白と結合している薬物(結合型薬物)の血中濃度は低下するため,結合型薬物の血中濃度と遊離型薬物の血中濃度の和である薬物の総血中濃度は低下することになります(図1)。

図1透析患者における薬物の蛋白結合の変化の模式図

透析患者における薬物の蛋白結合の変化の模式図

アルブミン数が減少しても遊離型薬物の数に変化はありません。

 

つまり,治療薬物モニタリング(TDM)のために血中濃度を測定する場合,総血中濃度を測定すると,総血中濃度が有効濃度域に入っていても副作用が発現していたり,総血中濃度が低いからといって増量すると副作用が発現したりすることがあります。

このような場合には必ず遊離型薬物の血中濃度を測定する必要があります。この代表的な薬物が,フェニトイン(アレビアチン)やバルプロ酸(デパケン)です。とくにフェニトイン(アレビアチン)には注意が必要です。

代謝に飽和が生じる結果,非線形の薬物動態をとるため,フェニトイン(アレビアチン)はあるところから投与量の増加から予想される血中濃度よりも著しい血中濃度の上昇が起こります。透析患者では総血中濃度を測定し,血中濃度が低いと見誤り投与量を増量すると副作用が出現するという危険性を大いにはらんでいます。  

また,ジソピラミド(リスモダン)など塩基性薬物ではアルブミンではなくα1–酸性糖蛋白質と結合します。もともと血漿中のα1–酸性糖蛋白質はアルブミンの約60分の1しか存在しないため,α1–酸性糖蛋白質の増加により蛋結合率は上昇します。

腎不全患者では腎機能正常者に比べα1–酸性糖蛋白質は2~3倍多いとされますので,α1–酸性糖蛋白質と結合する薬物の蛋白結合率は高くなっていることが想定されます。

このような薬物の総血中濃度を測定した場合は,有効治療域に入っていても十分な効果が得られていない可能性があります。  

以上のように,蛋白結合率の変化が臨床的に重要な影響を及ぼすのは,薬物の血中濃度を総濃度で測定した際の血中濃度の評価にあります。

 

分布容積の変化

一般的に腎機能正常者と腎不全患者の間に大きな差はないとされます。

しかしながら,アルベカシン(ハベカシン)などのアミノ配糖体系抗生物質など水溶性の高い薬物は,溢水があると顕著に分布容積が上昇します。アミノ配糖体系抗生物質など水溶性の高い薬物は,細胞組織内に移行しにくいため血漿と間質液を併せた細胞外液がほとんどの分布場所となります。

溢水による体重増加は細胞外液部分の増加と考えられますので,分布容積が上昇することになります。溢水患者に水溶性の高い薬物の投与を行う場合には投与量が少なくならないように注意が必要です。

一方,ジゴキシン(ジゴシン)では分布容積が低下するとされています(2)。詳細な機序については不明ですが,心筋への取り込みが傷害されていることが考えられています。腎不全患者にジゴキシン(ジゴシン)の負荷投与を行う場合には,投与量を減量するなど注意が必要です。

 

代謝における影響

腎臓以外の排泄の変化(表2

表2腎不全患者における腎臓以外の排泄の変化(文献3)より作成)

腎不全患者における腎臓以外の排泄の変化

 

一般的に腎不全患者では腎臓以外の排泄(胆汁中への排泄など)は変動がないとされていますが,変化する薬物もいくつかあります。腎性貧血の影響により心拍出量の増加とともに肝臓の血流量が増えます。

肝臓の血流量の増加は,モルヒネ(MSコンチン)やリドカイン(キシロカイン)などの薬物の代謝を増加させます。

しかしながら,近年ではエリスロポエチン製剤により腎性貧血が改善され,貧血による影響は小さくなっていると考えられています。先程紹介したように,蛋白結合率が低下するフェニトイン(アレビアチン)などは遊離型薬物濃度が上昇するため肝臓での代謝が亢進します。

腎不全患者では肝臓で代謝され,腎臓から排泄される代謝物が蓄積します。その代謝物が,もとの薬物の代謝を阻害することがあります。

さらに,腎不全患者で蓄積する尿毒症性物質も肝臓の代謝酵素を阻害したり,肝臓の代謝酵素の発現量そのものに影響したりすることが動物実験などで示されています。

その他に機序が不明ながら,腎臓以外の排泄が低下する薬物もあります。そのような薬物であるメトクロプラミド(プリンペラン),ベラパミル(ワソラン)などでは,腎臓から排泄される割合が低くても減量する必要があります。

 

腎臓での代謝

腎臓ではわずかながらも薬物の代謝が行われています。臨床的に問題となることはほとんどありませんが,腎機能の低下した腎不全患者では腎臓での代謝も低下していますので,一部の薬物で注意が必要となることがあります。

とくに注意する必要があるのはビタミンDとインスリンです。ビタミンDはまず肝臓で代謝を受けた後,腎臓で代謝され活性型ビタミンDとなって作用を示します。腎不全患者ではサプリメントとして市販されている通常のビタミンDを摂取しても効果はありません。

腎不全に伴う骨・ミネラル代謝異常の治療には,必ずアルファカルシドール(アルファロール)やカルシトリオール(ロカルトロール)などの活性型となったビタミンD製剤を使用する必要があります。

また,腎臓は肝臓,骨格筋とともにインスリンを分解する主要な臓器のひとつです。腎不全ではインスリンの分解能力が低下するため,インスリンの必要量は減少します。

腎不全患者において時に発生するグリメピリド(アマリール)などによる遷延した低血糖は薬物の排泄が遅延することも影響していますが,インスリンの分解能力が低下していることも原因のひとつです。ちなみに腎機能障害のある患者ではグリメピリド(アマリール)は禁忌です。

 

排泄における影響

腎不全患者では,水溶性の高い薬物や肝臓で代謝され水溶性が高くなった代謝物の腎臓からの排泄が遅延してきます。

代謝物については薬理活性がなければ蓄積しても問題となりませんが,活性がある場合には注意が必要となります(表3)。

表3腎不全患者で蓄積する可能性のある活性代謝物がある薬物(文献3)より作成)

腎不全患者で蓄積する可能性のある活性代謝物がある薬物

 

代謝物に活性がある場合は,腎機能正常者ではほとんど起こらないような副作用が出現することもあります。たとえば,ジソピラミド(リスモダン)の代謝物には強力な抗コリン作用(口渇,便秘,排尿障害など)や抗不整脈作用があるため,徐放錠は透析患者を含む重篤な腎機能障害のある患者に禁忌となっています。

モルヒネ(MSコンチン)の代謝物にはモルヒネ同様に鎮静作用がありますので,鎮静作用が持続しやすくなります。腎不全患者のオピオイドには代謝物に活性のないオキシコドン(オキシコンチン)やフェンタニル(デュロテップ)のほうが使用しやすいとされています。

先程紹介したグリメピリド(アマリール)の遷延した低血糖の原因において蓄積するのは,血糖効果作用を有する代謝物です。

このように代謝物に活性がある場合は重篤な副作用につながる可能性が高いのですが,代謝物に活性があるかどうかについてはまだまだ不明な点が多くあります。

 

薬物の透析性

老廃物や過剰な電解質と同様に薬物も半透膜である透析膜を通って血液中から透析液中に除去されます。そのため,透析患者では透析により薬物がどの程度除去されるのかを考慮する必要があります。

透析において除去されにくい薬物としては,①分子量が大きい,②蛋白結合率が高い,③分布容積が大きいなどの特徴が挙げられます。

分子量についてはエリスロポエチン製剤ぐらい分子量が大きな薬物は透析で除去されませんが,近年では,中分子量物質の除去性能を高めたハイパフォーマンス膜が汎用されていますので,以前よりも問題とならなくなっています。  

次に蛋白結合率についてです。アルブミンは当然ながら透析で除去されませんので,アルブミンに結合している薬物も除去されないことになります。

たとえば,ワルファリン(ワーファリン)は分子量や分布容積が小さい薬物ですが,蛋白結合率が約99%もあるため透析ではほとんどが除去されません。蛋白結合率は薬物の透析性を決定する重要な因子です。

最後に分布容積についてです。透析では細胞外液を浄化しているにすぎないため,薬物が体内に広く分布する薬物は除去されにくくなります。

たとえば,ジゴキシン(ジゴシン)は心筋内濃度が血中濃度の20~50倍と高いため,細胞外液中に分布するジゴキシンの量は体内ジゴキシン量のわずか3.2%にしかすぎません。これでは効率的に除去できないのがおわかりいただけると思います。分布容積も薬物の透析性を決定する重要な因子です。  

薬物の透析性がわかれば,それに応じて薬物の投与方法を考えます。透析性が高い薬物は,投与時間を透析後にしたりあるいは透析後に追加投与が必要となったりします。

追加投与量などは薬物の透析性に応じて決定します。ここで注意しないといけないのが,バンコマイシン(塩酸バンコマイシン)やジゴキシン(ジゴシン)など分布容積の大きな薬物はリバウンド現象(図2)が顕著に認められることです。

 

図2リバウンド現象

リバウンド現象

分布容積が大きな薬物は透析終了後の血中濃度は一時的に低くなりますが,透析終了後にしばらくしてから血中濃度が上昇してきます。

 

血液透析では細胞外液を浄化しているため透析終了後の血中濃度は一時的に低くなりますが,分布容積が大きな薬物は組織に広がった薬物が血中に再び移行してくるため,透析終了後に暫くしてから血中濃度が上昇してきます。これをリバウンド現象といいます。

結果的に見ると血中濃度の変化は半減期に基づく血中濃度の経時変化と大差がなく,透析による薬物の除去がほとんど行われていないように見えます。分布容積の大きな薬物が透析により除去されにくいという真意はここにあります。

バンコマイシン(塩酸バンコマイシン)の血中濃度を測定しTDMを行う場合に透析終了後に血中濃度を測定すると血中濃度を過小評価してしまう可能性があるため,透析開始前に血中濃度を測定します。得られた血中濃度から半減期に基づく経時変化を推測し,透析後の追加投与量を決定します。  

透析実施中の薬物投与ですが,透析で除去されない薬物や透析実施中に起こる血圧低下に対して使用される昇圧剤などを除いて行うべきではありません。ここでいう透析で除去されないとは,分子量が非常に大きいか蛋白結合率が非常に高い薬物を指します。

分布容積の大きな薬物は透析で除去されにくいですが,それは前述したように組織に多くの薬物が分布しているからです。投与直後は組織に薬物が分布しきっていない状態ですので,透析で除去されることが考えられます。

また,薬物の透析性は中毒時の対応においても参考となります。たとえば,アシクロビル(ゾビラックス)による精神神経症状が発生した場合,透析を行えば,透析性がよいために血中濃度を下げ,精神神経症状からの回復を図ることができます。

一方,ジゴキシン(ジゴシン)において消化器症状や不整脈などの中毒症状が発生した場合には,前述したとおり透析で良好に除去出ませんので,透析で血中濃度を下げることはできません。このような薬物の場合は,過量投与を防ぐためにTDMを行うなどより慎重な管理が求められます。

 

おわりに

透析患者では腎機能が著しく低下もしくは廃絶しているため薬物の腎臓からの排泄が滞り,重篤な副作用を起こしやすいといえます。

今回,「吸収」,「分布」,「代謝」の過程に影響を受ける薬物について紹介しましたが,基本的にはこれらの過程には変化がないと考え,腎臓からの排泄の寄与率や薬物の透析による除去率を考慮して投与量の調整を行えば,重篤な副作用の多くは事前に回避することが可能です。

さらに,肝臓などで代謝される薬物であれば,代謝物に活性があるか把握しておくことで副作用を回避することができます。

しかしながら,すべての薬物において薬物動態の情報を記憶しておくことは不可能です。日常扱うことが多い薬物のなかで透析患者に注意が必要な薬物や分布容積などの薬物動態パラメータの基本的な扱い方だけでも知っておくことで安全な薬物治療に寄与できると考えます。

 

 



[Profile]
浦田元樹(うらた もとき)
大野記念病院 薬剤部
2002年 大阪薬科大学薬学部卒業。2004年 同大学院修了。2008年より大野記念病院勤務,2011年 同主任,2012年 同感染管理対策室室長兼務。感染制御専門薬剤師。専門は腎臓病と感染症。

*略歴は掲載時のものです。


本記事は株式会社医学出版の提供により掲載しています。/著作権所有 (C) 2015 医学出版
[出典]透析スタッフ 2015年第1号

透析スタッフ 2015年1月号

P.13~「透析患者における薬物動態」

著作権について

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