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2015年09月18日

血糖をコントロールするクスリ

『透析スタッフ』2014年第1号<明日から使える透析室のクスリの基礎知識>より抜粋。
血糖をコントロールするクスリについて解説します。

 

Point

  • 腎不全期には高血糖低血糖の相反するリスクがあります。
  • 糖尿病透析患者の血糖コントロール指標の評価には注意が必要です。
  • 糖尿病透析患者にDPP-4阻害薬を投与する際には投与量に注意しましょう。

岡本早織
(西陣病院薬剤部)

 

〈目次〉

 

はじめに

世界中で糖尿病腎症が透析導入の最大の原因になっています。日本においても,1999年に透析導入原疾患の第1位が,慢性糸球体腎炎から糖尿病腎症に入れ替わりました。

腎症という細小血管症をすでに有する糖尿病透析患者の血糖管理においては,治療目標,コントロール指標などが,慢性腎臓病(CKD)を合併していない糖尿病患者とは大きく異なってきます。

経口血糖降下薬の多くは,重篤な腎障害のある患者または透析患者では投与禁忌とされています。このため糖尿病透析患者の血糖コントロールはインスリン療法が原則となっていますが,すべての患者にインスリン注射ができるわけではなく,経口血糖降下薬を使用せざるをえません。

その際,どの薬剤をどのように投与すればよいのか,臨床現場で試行錯誤が繰り返されてきました。このようななか,2010年には透析患者にも投与が認められたDPP-4阻害薬が発売され,臨床現場での使用例も増えています。

本コラムでは,糖尿病透析患者の血糖管理,とくに薬物療法の実際について述べたいと思います。

 

慢性腎臓病における糖代謝

CKDにおける糖代謝では,相反する2種類の異常が生じています。1つは「インスリン抵抗性」であり,もう1つは「インスリン分解能の低下」です。これらによりCKD症例での耐糖能が規定されます(1)

インスリン抵抗性は比較的軽度の保存期CKDから生じると報告されており,その原因としては尿毒症性物質,腎性貧血,代謝性アシドーシス,二次性副甲状腺機能亢進症,ビタミンD欠乏などが考えられています。一方,分泌されたインスリンの約40%は腎臓で分解されるため,CKDではインスリン分解能が低下します。このため,保存期CKDになるとインスリン必要量が減少する症例がみられます。

また,腎臓は肝臓と並んで糖新生を担う重要な臓器であり,CKDでは腎臓での糖新生が障害される結果,低血糖になりやすくなっています。

さらに,ある種の経口血糖降下薬や皮下に投与されたインスリンは主に腎臓で分解されるため,腎機能低下によってこれらが体内に停滞して血中濃度が上昇し,薬効が過剰発現することにより低血糖を起こしやすくなり,血糖コントロールが自然に改善していく症例が臨床上よくみかけられます。

また透析患者では,治療そのものが血糖値に影響します。透析合併症としての低血糖は,1967年にRiggらが最初に報告しています(2)。その後,多くの研究で血液透析により血糖値が低下することが示されているため,現在の透析液には低血糖を防ぐためのブドウ糖が添加されており,その濃度は100~150mg/dLが主流となっています。

 

糖尿病透析患者の血糖コントロールの指標

血糖コントロールの指標は,血糖値以外に1,5-AG,グリコアルブミン(GA),HbA1cを用いますが,糖尿病腎症の場合には,いずれの指標も注意が必要です(図1)。

図1血糖コントロールの指標

血糖コントロールの指標

検査の種類ごとに,血糖コントロール状態が反映される期間が異なります。

まず,1,5-AGはCKDで低下するため血糖コントロール指標としては用いません。HbA1cは,赤血球寿命が低下した場合,あるいはエリスロポエチン製剤の使用に反応している場合は低下します。

図2末期腎不全患者における血糖コントロールとHbA1cの関係(文献(3)より引用)

末期腎不全患者における血糖コントロールとHbA1cの関係

腎機能正常糖尿病患者における関係との比較。

図2に示すように,同一の血糖コントロール状態における糖尿病透析患者のHbA1c値は,一般の透析患者に比べ低値であることが明らかとなりました(3)。すなわち,糖尿病透析患者のHbA1c値はコントロール状態を過良評価していることになります。

そこで赤血球寿命に関係しない中長期的血糖コントロール指標であるGAが,糖尿病透析患者においてHbA1cに代わるコントロール指標になりうるか検討したところ,図3に示すように血糖値との関係は一般の糖尿病患者の場合と変わらず,これが代替のコントロール指標となりうることが明らかになりました(3)

図3末期腎不全患者における血糖コントロールとGAの関係(文献(3)より引用)

末期腎不全患者における血糖コントロールとGAの関係

腎機能正常糖尿病患者における関係との比較。

このGAもアルブミン代謝の変化に左右されるため,これらの指標に関しては実際の血糖値の変化と対応させて解釈することが重要と考えられます。

2013年日本糖尿病学会では,「熊本宣言2013」として,糖尿病患者における血糖コントロール目標が変更されました(表1)。

表1血糖コントロール目標(HbA1cはNGSP値)

血糖コントロール目標(HbA1cはNGSP値)

また,日本透析医学会は,2013年4月に『血液透析患者の糖尿病治療ガイド2012』を発表し,血液透析患者における血糖コントロール目標について「随時血糖値(透析前血糖値;食後約2時間血糖値)180~200mg/dL未満,GA値20.0%未満,また,心血管イベントの既往歴を有し,低血糖傾向のある対象者にはGA値24.0%未満を血糖コントロールの暫定的目標値」とすることを提案しました。

 

糖尿病透析患者の血糖コントロールの方法

一般に糖尿病治療は,食事療法,運動療法が原則であり,これらによっても血糖コントロールが不十分な場合,経口あるいは注射による薬物療法が必要となります。CKD患者に対しては,通常低たんぱく高カロリー食が処方されるため,通常の糖尿病食に準じたエネルギー制限が困難となります。また,透析患者はさまざまな合併症を抱えているため,運動療法も制限されます。

現在使用されている経口血糖降下薬として,スルホニル尿素薬(SU薬),ビグアナイド薬,チアゾリジン薬,α–グルコシダーゼ阻害薬(α-GI),速効型インスリン分泌促進薬,および最近日本でも使用が可能となったDPP-4阻害薬の6種類があります(図4)。

図4病態に合わせた経口血糖降下薬(文献(4)より引用,一部改変)

病態に合わせた経口血糖降下薬

作用機序の異なる薬剤の組み合わせは有効と考えられますが,一部の薬剤では有効性および安全性が確立していない組み合わせもあります。詳細は各薬剤の添付文書をご参照ください。

CKDにおける経口血糖降下薬の問題点は,遷延性低血糖を起こしやすいこと,および他の副作用を生じやすいことです。

 

スルホニル尿素薬

肝臓で代謝されますが,代謝産物が血糖降下作用を有しており腎排泄型であり(とくにアセトヘキサミド),腎機能低下時に遷延性低血糖を発症しやすいために禁忌となっています。

 

ビグアナイド薬

代謝・排泄経路が主として腎臓であること,腎機能低下時には致死性の乳酸アシドーシスを起こす危険があることから,メトグルコⓇ錠(ただし慎重投与)を除きCKD患者では投与禁忌とされています。

 

チアゾリジン薬

海外では使用されていますが,日本では重篤な腎機能障害のある患者では投与禁忌とされています。

結果的に,日本でこれまでCKD患者に投与可能であった経口血糖降下薬は,α–グルコシダーゼ阻害薬(アカルボース,ボグリボース,ミグリトール)と,速効型インスリン分泌促進薬のミチグリニド,レパグリニドのみであり,これらのみでの血糖コントロールには限界がありました(5)

 

糖尿病透析患者のDPP-4阻害薬使用の実際

インクレチン薬と呼ばれる糖尿病治療薬が日本で初めて発売されたのは,2009年の年末です。インクレチンとは,食後の血糖値が上昇しそうなときに小腸から分泌され,血糖値の上昇を抑える働きがある消化管ホルモンです。インクレチンの1つであるグルカゴン様ペプチド–1(glucagon-likepeptide-1;GLP-1)は,血中に存在する分解酵素dipeptidylpeptidase-Ⅳ(DPP-4)によって速やかに分解され不活性化されます。

DPP-4阻害薬は,生体内のDPP-4活性を阻害し,内因性のGLP-1濃度を高めることによって,膵臓β細胞に作用してインスリン分泌を促進し,またα細胞に作用してグルカゴン分泌を抑制して,結果的に血糖値を下げる働きが示されている経口薬です(図5)。

図5インクレチンの種類と作用(文献(6)より引用)

インクレチンの種類と作用

GLP-1は膵臓以外にや中枢神経系にも働きます。胃では腸へ食べ物が送られるのを抑制し,食後の血糖値を低下させます。さらに中枢神経系では食欲を抑制することによって体重の増加を抑制します。
GIP:グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド

また,インクレチンは高血糖の状態でインスリン分泌を促進するため,単独使用では低血糖を起こしにくいとされており,2型糖尿病の治療薬として,インクレチン薬への期待は大変大きなものでした。

インクレチン薬発売から約4年が経過し,今では日本において,シタグリプチン,ビルダグリプチン,アログリプチン,リナグリプチン,テネリグリプチン,アナグリプチンおよびサキサグリプチンの7種類(商品名では8種類)のDPP-4阻害薬が市販されています。併用可能な糖尿病治療薬が各々のクスリで異なっているので注意が必要です(表2)。

表2インクレチン薬の投与法と添付文書上で承認されている併用薬

インクレチン薬の投与法と添付文書上で承認されている併用薬

 

糖尿病透析患者におけるDPP-4阻害薬の適応として,①インスリンの使用が困難で,これまでやむをえずSU薬を使用していた場合,②透析患者でも使用可能であるα–グルコシダーゼ阻害薬あるいはミチグリニド・レパグリニドでも血糖コントロールが不十分な場合,および③比較的少量のインスリンで良好にコントロールが得られている場合,などが考えられます。

DPP-4阻害薬はいずれも腎排泄型のため,腎機能低下に伴って投与後の血中濃度が上昇し,半減期が延長します。

 

シタグリプチン

発売当初,血液および腹膜透析患者には“禁忌”でしたが,2013年8月に解除となり,表2に示すように透析患者にも投与が認められました。

 

ビルダグリプチン

主な消失経路は肝代謝であり腎排泄ではないものの,腎機能障害のある患者では血中濃度が上昇することから,「中等度以上の腎機能障害のある患者または透析中の末期腎不全患者」に対しては1日25mgから開始し,効果を評価しながら50mgを1日1回投与とすることが望ましいです。

 

リナグリプチン

主な排泄経路が腎臓でなく,糞中に未変化体のまま排泄される世界初の胆汁排泄型選択的DPP-4阻害薬であることが特長です。腎機能障害に応じた用量調節が不要であり,5mgを1日1回経口投与します。

テネリグリプチン

既存のDPP-4阻害薬に比べて半減期が24時間と長いことが大きな特徴で,腎排泄率が低く,腎機能が低下した患者にも使いやすいです。腎機能障害だけでなく,肝機能障害においても,血中濃度の上昇が最小限に抑えられ,安全性が担保されているため,腎臓と肝臓の両方からバランスよく排泄されます。

 

アナグリプチン

治験の解析データより,LDL-コレステロール低下作用を有することが示されています。1日2回服用することで24時間効果が持続し,比較的食事量が多くなりがちな夕食時の服用に有用であるといわれています。

 

サキサグリプチン

海外では,2009年7月に米国,2009年10月に欧州で,すでに承認されています。国内では,糖尿病の治療に関するガイドラインに基づいて臨床試験が行われています。適応症は「2型糖尿病」であり,すべての糖尿病治療薬と併用が可能です。

 

前述のとおり,インクレチン薬は低血糖を起こしにくいとされており,国内の臨床試験においてもシタグリプチンとSU薬の併用で臨床上問題となる重篤な副作用は1例もありませんでした。

しかし,シタグリプチン市販後,SU薬にシタグリプチンを追加投与後に重篤な低血糖による意識障害を起こす症例が多数報告されました。とくに高齢者やCKD患者,SU薬の高用量内服患者,SU薬ベースで他剤併用患者などでは低血糖の危険性が高いため,SU薬は一定量まで減量(グリメピリド:2mg/日以下,グリベンクラミド:1.25mg/日以下,グリクラジド:40mg/日以下)することが推奨されています。

表3重度・末期腎不全時における各種DPP-4阻害薬の投与量

重度・末期腎不全時における各種DPP-4阻害薬の投与量

 

糖尿病透析患者における注射薬療法の実際

糖尿病に対する注射薬療法としては,インスリンとGLP-1受容体作動薬があります。重度の腎障害を合併しているときには多くの経口血糖降下薬が蓄積傾向となるため,インスリンが最も使用しやすく,安全性も高いと推奨されています。インスリン分泌が枯渇した1型糖尿病患者では,インスリンの使用が絶対的適応です。

近年,インスリン製剤や注射器具の改良,血糖自己測定器の普及などによってインスリン療法を取り巻く環境は著しく改善され,インスリン自己注射は1型糖尿病のみでなく2型糖尿病にも広く使用されるようになりました。

前述のとおり,インスリンの分解能はCKDで低下するため,その必要量が減少する症例が多くあります。ただし,CKDに基づくインスリン抵抗性のために必要量が逆に増加する症例もあり,インスリン製剤の種類および投与量に関しては個々に対応すべきであると考えられます。

多くの2型糖尿病患者では,各食(直)前に(超)速効型インスリン3回注射,混合型インスリンの朝夕2回注射,あるいは1日1回の中間型または持効型溶解インスリン注射によって維持できます。1型糖尿病患者では,1日1回の中間型あるいは持効型溶解インスリン,各食(直)前に(超)速効型インスリンの頻回注射が必要です。CKDでは腎におけるインスリンクリアランスが低下して作用時間が延長するため,速効型インスリンよりも作用時間の短い超速効型インスリンの使用が推奨されています。インスリン使用患者では,血糖自己測定を勧め,透析日および非透析日での血糖変動も参考にして,インスリン投与量の調節を図ることが望ましいとされています。

 

GLP-1受容体作動薬

GLP-1受容体作動薬はインスリン依存状態(1型糖尿病)への適応はなく,禁忌となっています。GLP-1受容体作動薬はインスリンの代替とはならないため,インスリン使用患者では,患者がインスリン依存状態にあるか,非依存状態にあるかについて評価を行ったうえでGLP-1受容体作動薬の使用可否を判断する必要があります。インスリン依存状態,非依存状態の鑑別にはCペプチドの測定が有用ですが,Cペプチドは腎機能の低下により,みかけ上高値に出ることがあり鑑別が難しい場合が多いため,糖尿病専門医の判断が必要と考えられます。

 

リラグルチド

リラグルチドは透析患者を含め,腎機能障害患者に対する十分な使用経験がないため慎重に投与すべきです。リラグルチドは尿中に排泄されないため,透析患者においても減量の必要がないとされていますが,1週間以上の間隔をおいて段階的(0.3mg→0.6mg→0.9mg)に投与量を増加する際,低血糖および消化器系副作用に対する忍容性を十分に確認したうえで増量する必要があると考えられます。

 

エキセナチド

2型糖尿病治療薬のエキセナチドは,バイエッタⓇ皮下注として,2010年10月から日本で臨床に用いられており,用法は1日2回となっています。2013年5月に,ビデュリオンⓇ皮下注として,週1回投与型製剤が発売されました。
エキセナチドは透析患者には禁忌です。

 

リキシセナチド

持効型溶解インスリンまたは中間型インスリン製剤(SU薬との併用を含む)との併用が可能な製剤です。開始用量は1日1回10μgとし,1週間投与した後,胃腸障害がなければ,1日1回15μgまで増量が可能です。
腎機能が低下していない場合には,さらに1週間後に1日1回20μgまで増量可能ですが,透析患者では,使用経験がないため10~15μgが望ましいと考えられます。

 

おわりに

糖尿病透析患者の血糖管理における薬物療法について述べました。透析患者においては多くの経口血糖降下薬で投与に制限があり,DPP-4阻害薬およびGLP-1受容体作動薬に対する期待は大きいと思われますが,これらインクレチン薬のCKD患者における安全性に関する情報はまだ十分ではありません。インクレチン薬がどんなに進歩しても,既存の治療薬にすべて置き換わるわけではありません。既存の治療薬は各々が特長を持っており,患者によってはインクレチン薬よりも向いている場合もあります。血糖値をモニタリングすると同時に,副作用症状,臨床検査値の異常などにも注意し,個々の病態に合わせたオーダーメイド治療を長期的に継続していくことが重要となります。

 

 


[引用・参考文献]

  • (1)日本糖尿病学会(編):糖尿病専門医研修ガイドブック(改訂第4版).診断と治療社,2009.
  • (2)島健二ほか:糖尿病透析患者の血糖管理.透析会誌.42:47-57,2009.
  • (3)中條恵子ほか:糖尿病維持血液透析患者における血糖コントロール指標の検討.透析会誌.35:1105-1110,2002.
  • (4)日本糖尿病学会(編):糖尿病治療ガイド2012-2013.文光堂,2012.
  • (5)馬場園哲也ほか:血糖異常(高血糖および低血糖).腎と透析.70:577-580,2011.
  • (6)MSD社ホームページ:http://www.msd.co.jp/healthcare/lifestyle-diseases/diabetes/incretin/Pages/home.aspx
  • (7)飯田喜俊ほか(編):透析療法パーフェクトガイド第3版.医歯薬出版株式会社,pp313-316,2012.

[Profile]
岡本早織(おかもとさおり)
西陣病院薬剤部
1983年生まれ。2006年京都薬科大学薬学部薬学科卒業,2006年社会福祉法人京都社会事業財団西陣病院薬剤部入職。2009年日本糖尿病療養指導士資格取得。

*略歴は掲載時のものです。


本記事は株式会社医学出版の提供により掲載しています。/著作権所有(C)2014医学出版
[出典]透析スタッフ 2014年第1号

透析スタッフ2014年1月号

P.68~「血糖をコントロールするクスリ」

著作権について

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